Den schwarzen Hund zähmen

Am schlimmsten waren für Samuel Johnson die Nächte. Er hatte Angst davor, allein zu sein, Angst davor einzuschlafen, Angst davor, verrückt zu werden. Sein Leben lang litt der englische Dichter unter einer furchtbaren Depression, die er als “schwarzen Hund” bezeichnete. Ein Bild, das auch andere, die mit der Krankheit lebten, aufnahmen, etwa Winston Churchill. Kein Wunder, denn wie ein dunkles Haustier verfolgt die Niedergeschlagenheit den Patienten überall hin. Und beißt der Hund fest zu, sind die Symptome äußerst unangenehm: Patienten fühlen sich matt und müde, nichts bereitet ihnen mehr Freude oder interessiert sie. Hinzu können Schlafstörungen kommen, Appetitlosigkeit, Schuldgefühle, Unruhe, Selbstmordgedanken. Der Bestsellerautor William Styron schrieb über seine Depression: „Der Schmerz ist unerbittlich und was diesen Zustand so unerträglich macht, ist, dass man vorher weiß: Es wird kein Heilmittel geben – nicht in einem Tag, einer Stunde, einem Monat oder einer Minute.“

Seit Jahrzehnten versuchen Forscher und Ärzte den schwarzen Hund zu zähmen, ihn unter ihre Kontrolle zu zwingen. Aber bis heute ist die Krankheit nur schwer in den Griff zu bekommen. Gute Erfolge erzielt oft die Psychotherapie. Bei stärkeren Depressionen jedoch empfehlen Ärzte zusätzlich auch Medikamente, die bei einer besonders schweren Erkrankung sogar als unerlässlich gelten. Dass es heute überhaupt brauchbare Medikamente gibt, verdanken Patienten der unermüdlichen Suche nach guten Wirkstoffen und Behandlungsmethoden gegen den schwarzen Hund. Es ist eine Geschichte voller Wendungen, herber Enttäuschungen – und glücklicher Treffer.

„Die meisten Behandlungen gegen Depression sind zufällig entdeckt worden“, sagt Isabella Heuser, Leiterin der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie am Berliner Universitätsklinikum Charité. Das erste Medikament gegen Depressionen, Iproniazid, wurde in den 50er-​Jahren eigentlich als Mittel gegen die Tuberkulose getestet. „Dann hat man beobachtet, dass die Tuberkulose-​Kranken in Davos mit einem Mal unangemessen glücklich waren“, sagt Heuser. War ein Mittel gefunden, den schwarzen Hund zu besiegen?

Tatsächlich wurde Iproniazid als erstes Medikament gegen Depression vermarktet – aber es brachte auch Risiken mit sich. Der Wirkstoff hemmt das Enzym Monoaminoxidase (MAO), das normalerweise eine Gruppe chemischer Verbindungen namens Amine abbaut. Dazu gehören auch Tyramin und Histamin, die zum Beispiel in Käse und Rotwein enthalten sind. Achteten Patienten bei der Ernährung nicht genau darauf, solche Lebensmittel zu vermeiden, konnten sich diese Stoffe im Körper anhäufen und sogar zum Tod führen. Heute werden Iproniazid und auch die meisten anderen MAO-​Hemmer deshalb nur noch sehr begrenzt eingesetzt.

Aber die Entdeckung gab Forschern erstmals einen Ansatz zu verstehen, was bei der Depression im Gehirn passiert. Denn auch die Hirnbotenstoffe Noradrenalin, Serotonin und Dopamin gehören zu den Monoaminen. Die MAO-​Hemmer wirken offenbar stimmungsaufhellend, möglicherweise indem sie den Abbau dieser Botenstoffe verhindern. War die Ursache von Depression also ein zu niedriger Spiegel dieser Botenstoffe im Gehirn? Darauf deutete auch eine weitere Gruppe von Anti-​Depressionsmitteln hin, die zufällig gefunden wurde: die trizyklischen Antidepressiva. Auch sie erhöhten offenbar die Menge der Botenstoffe Serotonin und Noradrenalin im Gehirn, indem sie die Nervenzellen daran hinderten, bereits ausgeschüttete Moleküle der Botenstoffe wieder aufzunehmen.

Die „Monoaminhypothese“ beherrschte die Depressionsforschung über Jahrzehnte und führte schließlich zur Entwicklung der ersten rational entwickelten Psychopharmaka: der Serotoninrückaufnahme-​Inhibitoren, auf Englisch SSRIs abgekürzt. Diese Stoffe hemmen gezielt die Wiederaufnahme des Botenstoffes Serotonin. Als eines der ersten SSRIs kam Ende der 80er-​Jahre Fluoxetin auf den Markt, das in Amerika als Prozac verkauft und dort von Millionen Menschen genommen wurde.

Bis heute sind SSRIs die Antidepressiva, die am häufigsten verschrieben werden. Wirklich neue Medikamente seien seither nicht auf den Markt gekommen, kritisiert Heuser: „Da gibt es viel Scheininnovation. So sind zwar Mittel auf den Markt gekommen, die die Wiederaufnahme von Noradrenalin hemmen, aber das ist nicht wirklich etwas Neues und Anderes.“ Dabei hat sich die Depressionsforschung inzwischen weitgehend von der Monoaminhypothese verabschiedet. „Natürlich spielen diese Botenstoffe eine wichtige Rolle, aber das ist banal, schließlich sind das Botenstoffe im Gehirn“, sagt Heuser. Dem stimmt auch Rainer Rupprecht zu. Der Leiter der Forschungsgruppe Molekulare Psychopharmakologie vom Max-​Planck-​Institut für Psychiatrie in München sagt: „Die Depression ist eine viel zu komplexe Erkrankung, als dass sie nur an einem Mangel an Monoaminen liegen könnte.“

Der Monoaminhypothese widerspricht zudem ein simpler Befund: Die vorhandenen Medikamente gehen zwar innerhalb kürzester Zeit ins Gehirn und erhöhen dort innerhalb von Stunden den Spiegel von Serotonin. Eine Besserung ihrer Depressionen bemerken Patienten aber erst nach einigen Wochen. „Im Grunde verstehen wir noch nicht, warum die Antidepressiva, die wir haben, klinisch wirken“, sagt Rupprecht. „Die Wiederaufnahmehemmung mag eine Rolle spielen, andere Mechanismen aber auch.“ So gibt es Hinweise, dass die Medikamente auch zur Ausschüttung des Wachstumsfaktors BDNF (Brain-​derived neurotrophic factor) im Gehirn führen. Das Molekül kurbelt die Entstehung neuer Nervenzellen an – und die frischen Zellen helfen möglicherweise auch gegen Depressionen.

Und noch etwas spielt bei der Depression anscheinend eine entscheidende Rolle: Das Stresssystem. Schon vor vielen Jahren hatten Wissenschaftler festgestellt, dass bei manchen depressiven Menschen das Stresshormonsystem besonders aktiv ist. So finden sich in ihrem Blut größere Mengen des Stresshormons Cortisol als bei gesunden Patienten. Forscher haben vor allem eine Reaktionskette im Auge: In einer Stresssituation produziert der Hypothalamus das Corticotropin-​Releasing-​Hormon (CRH). Dieses führt in der Hypophyse dazu, dass das Adrenocorticotrope Hormon (ACTH) in die Blutbahn ausgeschüttet wird, was wiederum die Nebenniere anregt, Cortisol und auch Adrenalin zu produzieren. Ab einem bestimmten Zeitpunkt hemmt sich die Reaktionskette selbst, da Cortisol im Gehirn an Glucocorticoidrezeptoren bindet und so die Ausschüttung von CRH herunterschraubt.

Bei gesunden Menschen reguliert das System sich also selbst. Vieles deutet aber darauf hin, dass bei Menschen mit Depressionen dieser Teil des Stresssystems gestört ist. Bei depressiven Patienten seien die Glucocorticoidrezeptoren im Gehirn offenbar herunter reguliert, sagt Heuser. „Deshalb produzieren sie immer mehr Cortisol.“ In Mausversuchen hat sich auch gezeigt, dass gängige Antidepressiva die Glucocorticoidrezeptoren im Gehirn mit der Zeit heraufregulieren – möglicherweise eine Erklärung ihres Effektes.

In dieses Stresssystem einzugreifen ist deshalb eines der Ziele von Forschern, die neue Antidepressiva entwickeln. Schon vor zehn Jahren entwickelten Forscher Moleküle, die die Rezeptoren für CRH blockieren und so die Aktivität des Stresssystems dämpfen sollen. Aber in klinischen Versuchen fielen die neuen Medikamente durch. Viele Patienten reagierten nicht auf sie. Nun versuchen Forscher am Max-​Planck-​Institut für Psychiatrie in München einen Labortest zu entwickeln, mit dem sich genau die Menschen identifizieren lassen, die zu viel CRH im Gehirn haben, und deshalb von einem CRH-​Blocker doch profitieren könnten.

Auch die gängigen Antidepressiva wirken nicht bei allen Betroffenen. „Bei einer normalen Depression sprechen etwa zwei Drittel der Patienten auf das erste Medikament an“, erklärt Rainer Rupprecht. Von den restlichen Patienten sprechen einige zwar auf ein zweites oder drittes Medikament an, aber vielen Menschen hilft keiner der verschiedenen Wirkstoffe.

Mediziner wüssten gerne schon vorher, ob ein bestimmtes Antidepressivum einem bestimmten Patienten helfen wird oder nicht. Darum suchen Forscher nach sogenannten Biomarkern. Ein solcher Marker könnte zum Beispiel das Gen ABCB1 sein, das für das P-​Glykoprotein codiert. Dieses Eiweiß pumpt bestimmte Stoffe aus dem Gehirn zurück ins Blut, unter anderem auch Antidepressiva wie Citalopram oder Venlafaxin. Winzige Unterschiede im Gen ABCB1 entscheiden dabei, wie stark diese Medikamente zurück transportiert werden. „Je nach Variante des Gens braucht man bestimmte Medikamente dann gar nicht erst geben, weil sie ohnehin nicht in ausreichender Menge im Gehirn ankommen“, sagt Heuser. „Das ist der Anfang, aber der große Traum ist es natürlich, jedem Patienten das Medikament zu geben, das ihm am besten hilft.“

Erst einmal gibt es allerdings auch nach viel Ausprobieren nicht für jeden Depressiven ein Medikament, das ihm hilft. Den therapieresistenten Patienten bleibt als Alternative eine Behandlung, die vielen Menschen nach Folter klingt: Die Elektrokrampftherapie (EKT), bei der durch einen Elektroschock beim Patienten ein epileptischer Anfall ausgelöst wird. Die EKT werde in deutschen Leitlinien zwar stets nur als Ultima Ratio genannt, wenn andere Verfahren nicht geholfen haben, aber zu Unrecht, sagt Heuser: „Man muss ganz klar sagen, dass die EKT immer noch das wirksamste antidepressive Verfahren ist.“ Die Medien hinkten zwanzig Jahre hinterher und würden ein völlig falsches Bild der Therapie zeichnen, sagt sie. In den USA werde mit der Therapie pragmatischer umgegangen.

„Natürlich würde man bei einer leichten Depression keine EKT machen, dazu wäre der Aufwand zu groß“, sagt Heuser. „Aber bei einer mittleren Depression ist es sicher eine gleichwertige Option, wenn der Patient sich damit wohl fühlt.“ Und auch Rupprecht sagt, die EKT sei weit besser als ihr Ruf: „Früher, ohne Narkose, war das natürlich scheußlich.“ Damals erlebten die Menschen den Krampfanfall mit, manchmal kam es zu Muskelrissen oder sogar Knochenbrüchen. Doch inzwischen bekommen Patienten ein Muskelrelaxans und eine Narkose verabreicht, den Krampfanfall von etwa 25 Sekunden nehmen sie gar nicht wahr. „Heute gibt es kaum Nebenwirkungen und es ist schon schlecht, wenn manche Krankenhäuser sich wegen des Rufs davor scheuen, die Behandlung anzubieten“, sagt Rupprecht.

Wie und warum die Elektrokrampftherapie funktioniert, ist allerdings nach wie vor unklar. „Möglicherweise setzt sie ähnliche neurochemische Veränderungen in Gang wie Antidepressiva“, sagt Rupprecht. Forschungsarbeiten am Institut von Isabella Heuser haben nachweisen können, dass im Gehirn von Mäusen nach einer Elektrokrampftherapie ein erhöhtes Level des Wachstumsfaktors BDNF vorhanden ist. „Der reguliert dann auch wieder die Glucocorticoidrezeptoren hoch“, sagt sie.

Das Rätsel des schwarzen Hundes wird sich so bald wohl nicht lösen lassen und somit auch nicht die Frage, wie Betroffene das lästige Tier loswerden können. „Aber wir werden sicher weiter Fortschritte machen, zu verstehen, wie die vorhandenen Therapien funktionieren“, sagt Rupprecht. „Und dann kann man auch versuchen neue Medikamente und Therapien zu entwickeln.“

zum Weiterlesen:

• Burton, N.: Der Sinn des Wahnsinns. Psychische Störungen verstehen. Spektrum Akademischer Verlag, 2011.