Schlüsselmechanismen für die Regeneration von Nervenzellen identifiziert
Forschende von LMU und Helmholtz Munich zeigen, wie Gliazellen mithilfe epigenetischer Modifikationen zu Neuronen umprogrammiert werden.
Published: 02.07.2024
Neurologische Erkrankungen wie Trauma, Schlaganfall, Epilepsie und verschiedene neurodegenerative Erkrankungen führen häufig zu einem dauerhaften Verlust von Nervenzellen, was zu erheblichen Beeinträchtigungen der Gehirnfunktion führt. Die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt, weil es immer noch eine Herausforderung ist, verloren gegangene Nervenzellen zu regenerieren. Die neuronale Reprogrammierung, ein komplexes Verfahren, bei dem ein Zelltyp in einen anderen umgewandelt wird, bietet eine vielversprechende Strategie. In Zellkultur und in lebenden Organismen können Gliazellen – also nicht neuronale Zellen des zentralen Nervensystems – erfolgreich in funktionelle Neuronen umgewandelt werden. Die an dieser Umprogrammierung beteiligten Prozesse sind jedoch komplex und noch nicht ausreichend verstanden. Diese Komplexität stellt eine Herausforderung, aber auch eine Motivation für Forschende auf dem Gebiet der Neurowissenschaften und der regenerativen Medizin dar.
Neurodegeneration
Neurodegeneration/-/neurodegeneration
Sammelbegriff für Krankheiten, in deren Verlauf Nervenzellen sukzessive ihre Struktur oder Funktion verlieren, bis sie teilweise sogar daran zugrunde gehen. Vielfach sind falsch gefaltete Proteine der Auslöser – wie etwa bestimmte Formen der Eiweiße Beta-Amyloid und Tau im Falle von Alzheimer. Bei anderen Krankheiten, beispielsweise bei Parkinson oder Chorea Huntington, werden Proteine innerhalb der Neurone nicht richtig abgebaut. In der Folge lagern sich dort toxische Aggregate ab, was zu den jeweiligen Krankheitserscheinungen führt. Während Chorea Huntington eindeutig genetisch bedingt ist, scheint es bei Parkinson und Alzheimer allenfalls bestimmte Ausprägungsformen von Genen zu geben, welche ihre Entstehung begünstigen. Keine dieser neurodegenerativen Erkrankungen kann bisher geheilt werden.
Neuron
Neuron/-/neuron
Das Neuron ist eine Zelle des Körpers, die auf Signalübertragung spezialisiert ist. Sie wird charakterisiert durch den Empfang und die Weiterleitung elektrischer oder chemischer Signale.
Gliazellen
Gliazellen/-/glia cells
Gliazellen stellen neben den Neuronen die zweite Gruppe große Gruppe von Zellen im Gehirn. Sie wurden lange Zeit als die inaktiven Elemente des Gehirns, als „Nervenkitt“ bezeichnet. Heute weiss man, dass die verschiedenen Typen von Gliazellen (Astrozyten, Oligodendrozyten und Mikrogliazellen) klar definierte Aufgaben im Nervensystem erfüllen. So reagieren sie z. B. auf Krankheitserreger, spielen eine wichtige Rolle bei der Ernährung der Nervenzellen oder isolieren Nervenfasern. Ihr Anteil im Vergleich zu den Neuronen liegt bei etwas über 50 Prozent.
Neuron
Neuron/-/neuron
Das Neuron ist eine Zelle des Körpers, die auf Signalübertragung spezialisiert ist. Sie wird charakterisiert durch den Empfang und die Weiterleitung elektrischer oder chemischer Signale.
Motivation
Motivation/-/motivation
Ein Motiv ist ein Beweggrund. Wird dieser wirksam, spürt das Lebewesen Motivation – es strebt danach, sein Bedürfnis zu befriedigen. Zum Beispiel nach Nahrung, Schutz oder Fortpflanzung.
Umstrukturierung des Epigenoms
Zwei Teams, eines unter der Leitung von Magdalena Götz, Inhaberin des Lehrstuhls für Physiologische Genomik an der LMU, Direktorin des Instituts für Stammzellforschung bei Helmholtz Munich und Mitglied im Exzellenzcluster SyNergy, und das andere unter der Leitung von Boyan Bonev am Helmholtz Pioneer Campus, haben die molekularen Mechanismen untersucht, mit denen Gliazellen mithilfe eines einzigen Transkriptionsfaktors in Neuronen umgewandelt werden. Dabei konzentrierten sich die Forschenden auf kleine chemische Modifikationen des Erbguts, sogenannte epigenetische Veränderungen. Das Epigenom trägt dazu bei, zu kontrollieren, welche Gene in verschiedenen Zellen zu verschiedenen Zeitpunkten aktiv sind. Die Teams konnten nun zum ersten Mal zeigen, wie koordiniert die Umstrukturierung des Epigenoms durch einen einzigen Transkriptionsfaktor gesteuert wird.
Mit Hilfe neuartiger Methoden der Epigenomprofilierung deckten die Forschenden auf, dass eine posttranslationale Modifikation des reprogrammierenden neurogenen Transkriptionsfaktors Neurogenin2 die epigenetische Umstrukturierung und die neuronalen Reprogrammierung maßgeblich beeinflusst. Allerdings genügt der Transkriptionsfaktor allein nicht, um die Gliazellen umzuprogrammieren: Die Forschenden identifizierten ein neuartiges Protein, den Transkriptionsregulator YingYang1, als Schlüsselfaktor für diesem Prozess. YingYang1 ist notwendig, um das Erbgut für die Umprogrammierung zu öffnen, und interagiert dafür mit dem Transkriptionsfaktor. „Das Protein Ying Yang 1 ist entscheidend, um die Umwandlung von Astrozyten in Neuronen zu erreichen“, erklärt Götz. „Diese Erkenntnisse sind wichtig, um die Reprogrammierung von Gliazellen zu Neuronen zu verstehen und zu verbessern, und bringen uns damit therapeutischen Lösungen näher.“
Gliazellen
Gliazellen/-/glia cells
Gliazellen stellen neben den Neuronen die zweite Gruppe große Gruppe von Zellen im Gehirn. Sie wurden lange Zeit als die inaktiven Elemente des Gehirns, als „Nervenkitt“ bezeichnet. Heute weiss man, dass die verschiedenen Typen von Gliazellen (Astrozyten, Oligodendrozyten und Mikrogliazellen) klar definierte Aufgaben im Nervensystem erfüllen. So reagieren sie z. B. auf Krankheitserreger, spielen eine wichtige Rolle bei der Ernährung der Nervenzellen oder isolieren Nervenfasern. Ihr Anteil im Vergleich zu den Neuronen liegt bei etwas über 50 Prozent.
Neuron
Neuron/-/neuron
Das Neuron ist eine Zelle des Körpers, die auf Signalübertragung spezialisiert ist. Sie wird charakterisiert durch den Empfang und die Weiterleitung elektrischer oder chemischer Signale.
Gen
Gen/-/gene
Informationseinheit auf der DNA. Den Kernbestandteil eines Gens übersetzen darauf spezialisierte Enzyme in so genannte Ribonukleinsäure (RNA). Während manche Ribonukleinsäuren selbst wichtige Funktionen in der Zelle ausführen, geben andere die Reihenfolge vor, in der die Zelle einzelne Aminosäuren zu einem bestimmten Protein zusammenbauen soll. Das Gen liefert also den Code für dieses Protein. Zusätzlich gehören zu einem Gen noch regulatorische Elemente auf der DNA, die sicherstellen, dass das Gen genau dann abgelesen wird, wenn die Zelle oder der Organismus dessen Produkt auch wirklich benötigen.
Astrozyt
Astrozyt/-/astrocyte, astroglia
Astrozyten sind die größten unter den Gliazellen. Zu ihren Aufgaben gehören z.B. die Immunabwehr (auch Blut-Hirn-Schranke) oder die Wiederaufnahme ausgeschütteter Neurotransmitter (Botenstoffen im Gehirn).
Originalpublikation
Allwyn Pereira, Jeisimhan Diwakar, Giacomo Masserdotti, Sude Beşkardeş, Tatiana Simon, Younju So, Lucía Martín-Loarte, Franziska Bergemann, Lakshmy Vasan,, Tamas Schauer, Anna Danese, Riccardo Bocchi, Maria Colomé-Tatché, Carol Schuurmans, Anna Philpott, Tobias Straub, Boyan Bonev, Magdalena Götz: Direct neuronal reprogramming of mouse astrocytes is associated with multiscale epigenome remodeling and requires Yy1. Nature Neuroscience 2024
